Лимфомы - лекарственная терапия

Эффективность комбинации понатиниба и химиотерапии Hyper-CVAD при остром лимфобластном лейкозе

E Jabbour
Lancet, Oncol 2015 Sep 29

Введение
Комбинации химиотерапии с ингибиторами тирозинкиназы является эффективным методом лечения Ph+ острого лимфобластного лейкоза. Понатиниб обладает большей, по сравнению с другими BCR-ABL1 ингибиторами тирозинкиназ, способностью подавлять резистентные Т315I клоны. В исследовании II фазы оценивалась эффективность и безопасность химиотерапии в сочетании с понатинибом у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом.

Пациенты и методы
В одноцентровом исследовании II фазы приняли участие взрослые пациенты с острым лимфобластным лейкозом, ранее не получавшие лечения. Также включались пациенты, которым было проведено менее 2 курсов химиотерапии +/- ингибиторы тирозинкиназы. Критериями включения также были возраст 18 лет и старше, ECOG 0-2, нормальная функция сердца (фракция выброса более 50%), печени (общий билирубин 3 и менее, мг/дл) и почек (креатинин 3 и менее, мг/дл).
Пациентам проводилось 8 курсов HyperCVAD (циклофосфан, винкристин, доксорубицин и дексаметазон), чередующихся с высокими дозами метотрексата и цитарабина каждые 21 день. Понатиниб в дозе 45 мг назначался ежедневно первые 14 дней в 1 цикл и далее постоянно на протяжении всех циклов.
При достижении полной ремиссии заболевания назначалась поддерживающая терапия понатинибом в дозе 45 мг в сутки с винкристином и преднизолоном ежемесячно в течении 2 лет с последующим приемом понатиниба в течении неопределенного срока.

Результаты
В период с ноября 2011 по сентябрь 2013 года в исследование было включено 37 пациентов. 2-летняя выживаемость без прогрессирования составила 81% (95% ДИ 64-90). Нежелательные явления 3 и более степени включали в себя инфекции в период индукции (20 [54%] пациентов), повышение АСТ и АЛТ (14 [38%]), тромботические эпизоды (3 [8%]) инфаркт миокарда (3[8%]), артериальная гипертензия (6 [16%]), кожная сыпь (8 [22%]) и панкреатит (6 [16%]). 2 пациенты умерли от инфаркта миокарда, потенциально связанного с лечением. Другие пациенты также умерли от инфаркта миокарда, связанного с перенесенным сепсисом. Два пациента умерли впоследствии. Причинами смерти явились кровотечение и инфекции. В обоих случаях, связь с лечением не установлена.

Выводы
Первые результаты исследования свидетельствуют о возможности достижения ранних ремиссий у пациентов с впервые диагностированным Ph+ острым лимфобластным лейкозом при использовании химиотерапии в комбинации с понатинибом. Дальнейшие исследования, направленные на определение оптимальной дозы понатиниба и контроль сосудистых факторов риска, способны улучшить результаты дальнейшего лечения.

The Lancet Oncology

Combination of Hyper-CVAD With Ponatinib as First-Line Therapy for Patients With Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukaemia: A Single-Center, Phase 2 Study

Lancet Oncol 2015 Sep 29;[EPub Ahead of Print], E Jabbour, H Kantarjian, F Ravandi, D Thomas, X Huang, S Faderl, N Pemmaraju, N Daver, G Garcia-Manero, K Sasaki, J Cortes, R Garris, CC Yin, JD Khoury, J Jorgensen, Z Estrov, Z Bohannan, M Konopleva, T Kadia, N Jain, C DiNardo, W Wierda, V Jeanis, S O'Brien