Множественная миелома, трансплантация стволовых клеток

Сравнение эффективности химиотерапии в сочетании с леналидомидом и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток с последующим поддерживающим лечением леналидомидом в сочетании с преднизолоном по сравнению с поддерживающим лечением только леналидомидом у пациентов с множественной миеломой: результаты многоцентрового исследования 3 фазы.

Palumbo A.
Lancet Oncology, December 2015

Введение
Применение мелфалана в высоких дозах в сочетании с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток (аутоТСКК) является стандартом лечения у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ММ), которым может быть выполнена аутоТСКК.
Целью исследования было сравнение данного подхода с эффективностью химиотерапии (циклофосфамид и дексаметазон) в сочетании с леналидомидом и последующего поддерживающего лечения леналидомидом и преднизолоном по сравнению с монотерапией леналидомидом.

Пациенты и методы
В открытом, многоцентровом, рандомизированном исследовании 3 фазы, приняли участие 59 центров в Австралии, Чехии и Италии. В исследование включались пациенты моложе 65 лет, которым могла быть выполнена аутоТСКК. Индукция состояла из 4 28-дневных циклов леналидомида (25 мг 1-21 день) и дексаметазона (40 мг 1,8,15 ии 22 дни) с последующим введением циклофосфамида (3 г/м2), мобилизацией колониестимулирующими факторами и аферезами периферических КСК.
Используя факториальный дизайн 2х2, произведена рандомизация на 2 группы консолидирующего лечения: группа химиотерапии+леналидомид (6 циклов циклофосфамида в дозе 300 мг/м2 в 1,8,15 дни; дексаметазона в дозе 40 мг в 1,8,15,22 дни и леналидомида в дозе 25 гм 1-21 дни) и группа аутоТСКК (2 курса мелфалана в высоких дозах (200 мг/м2) с аутоТСКК). Рандомизация была также произведена в отношении поддерживающей терапии: группа леналидомид (10 мг 1-21 дни) + преднизолон (50 мг ежедневно) и группа монотерапии леналидомидом. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования. Исследование продолжается до сих пор (ClinicalTrials.gov NCT1091831).

Результаты
В период с 6 июля 2009 по 6 мая 2011 года в исследование было включено 389 пациентов, 256 из которых было возможно проведение консолидирующего лечения (127 в группе ауоТСКК и 129 в группе химиотерапии с леналидомидом) и 223 - проведение поддерживающей терапии (117 – леналидомид+преднизолон и 106 – монотерапия леналидомидом). Медиана наблюдения составила 52 месяца (30,4-57,6).
Выживаемость без прогрессирования была значительно меньше в группе химиотерапии с леналидомидом по сравнению с группой аутоТСКК (медиана 28,6 месяцев (95% ДИ 20,6-36,7) против 43,3 месяцев (95%ДИ 33,2-52,2), р?0,0001). Выживаемость без прогрессирования не отличалась в различных группах поддерживающего лечения (медиана 37,5 месяцев в группе леналидомида и преднизолона против 28,5 в группе монотерапии леналидомидом, р=0,34). Нежелательные явления 3 и 4 степени реже регистрировались в группе химиотерапии с леналидомидом.
Самыми частыми были гематологические (34 [26%] из 129 против 107 [84%] из 127 пациентов), гастроинтестинальные (6 [5%] против 25 [20%]) и инфекционные (7 [5%] против 24 [19%]). Серьезные гематологические нежелательные явления были отмечены у 2 (2%) пациентов в группе леналидомида в сочетании с химиотерапией и не отмечались в группе аутоТСКК. Негематологические серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 13 (10%) пациентов в группе леналидомида в сочетании с химиотерапией и у 9 (7%) в группе аутоТСКК.
В поддерживающей фазе частота развития нежелательных явлений не отличалась. Самыми частыми нежелательными явлениями 3-4 степени были нейтропения (9 [8%] из 117 пациентов в группе леналидомида и преднизолона против 14 [13%] из 106 в группе монотерапии леналидомида), инфекции (8[8%] против 5 [5%]) и системная токсичность (7 [6%] против 2 [2%]).
Негематологические серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 13 (11%) пациентов в группе леналидомида и преднизолона против 10 (9%) в группе монотерапии леналидомидом. 4 пациента умерли от нежелательных явлений, 3 – от инфекций (2 в период индукции и 1 – в период консолидации) и 1 – от кардиотоксичности.

Выводы
Консолидация высокими дозами мелфалана с аутоТСКК остается предпочтительным видом методом лечения пациентов с множественной миеломой, которым может быть выполнена аутоТСКК, несмотря не меньшую токсичность химиотерапии в сочетании с леналидомидом.

Lancet Oncology, Volume 16, No. 16, p1617–1629, December 2015

Chemotherapy plus lenalidomide versus autologous transplantation, followed by lenalidomide plus prednisone versus lenalidomide maintenance, in patients with multiple myeloma: a randomised, multicentre, phase 3 trial

Francesca Gay, Stefania Oliva, Maria Teresa Petrucci, Concetta Conticello, Lucio Catalano, Paolo Corradini, Agostina Siniscalchi, Valeria Magarotto, Lud?k Pour, Angelo Carella, Alessandra Malfitano, Daniela Petro, Andrea Evangelista, Stefano Spada, Norbert Pescosta, Paola Omede, Philip Campbell, Anna Marina Liberati, Massimo Offidani, Roberto Ria, Stefano Pulini, Francesca Patriarca, Roman Hajek, Andrew Spencer, Mario Boccadoro, Antonio Palumbo